La búsqueda por la píldora milagrosa que queme grasa e incremente el músculo


Diez años después de un prometedor avance, un pionero de la biología cree que está muy cerca de un fármaco que desarrolla músculo y quema grasa... sin gran esfuerzo.


El Financiero | 11/11/2017

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Ronald Evans supo que se había corrido la voz cuando decenas de extraños, algunos en buena forma física y otros con sobrepeso, comenzaron a aparecer en sus conferencias de biología en todo Estados Unidos. Pronto lo buscaban a todas horas. ¿Era cierto que tenía pastillas que podían evaporar la grasa?, querían saber algunos. ¿En verdad podían esas pastillas aumentar el rendimiento atlético en un 70 por ciento?, preguntaban otros. ¿Estaría interesado en dopar a un caballo de carreras?

Durante una conferencia en Montreal, un par de deportistas universitarios tomaron el micrófono y acribillaron a Evans con preguntas sobre el impacto potencial de las pastillas en la efectividad de la hormona de crecimiento y la eritropoyetina, ignorando sus réplicas de que esas dos drogas para mejorar el rendimiento estaban prohibidas por la mayoría de los organismos reguladores del deporte.

Eso fue en 2007. Evans estaba por finalizar un estudio que mostraba que los ratones que consumían un fármaco, un compuesto experimental de GlaxoSmithKline llamado GW501516, aumentaban considerablemente su quema de grasa y su rendimiento atlético, incluso con un mínimo de ejercicio. Algunos ratones demostraron el tipo de resistencia que normalmente requeriría un entrenamiento intenso.

Evans, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y del Instituto Salk de Estudios Biológicos, advirtió en repetidas ocasiones que el compuesto no estaba listo para consumo humano cuando publicó el estudio en 2008. Fue solo una prueba de concepto, explicó, usando algunas sustancias potencialmente peligrosas. No había estudios que probaran que funcionaría en humanos ni datos sobre posibles efectos secundarios.

El estudio cobró notoriedad, pero no sus advertencias. Para 2009, el número de deportistas que habían sido descubiertos usando GW501516 (también conocido como Endurobol) era tan alto que la Agencia Mundial Antidopaje lo prohibió.

Para 2013, tantos atletas habían sido descubiertos que la agencia tomó la inusual decisión de emitir un aviso sanitario. Los ensayos en humanos del compuesto habían sido abandonados debido a “toxicidades graves”, señaló el organismo de supervisión. Entre los efectos secundarios en ratones: tumores cancerígenos. “Para muchos atletas, ganar es más importante que su propia salud o el riesgo que corren. Así que supongo que no me sorprende que lo consuman. Quieren ganar”, dice Evans, quien a los 67 años tiene la complexión delgada de un corredor, cabello rizado y una barba con más canas que en 2008.

Su historia es una lección práctica de lo que sucede cuando el mundo no puede esperar a que la ciencia avance al mismo ritmo que la histeria mediática. “Las compañías farmacéuticas se adelantaron a nuestra comprensión de la biología”, dice Daniel Kelly, director del Instituto Cardiovascular de la Universidad de Pennsylvania. “La biología ya se ha puesto al día”.

Casi, dice Evans. En julio, una década después del primer estudio, su empresa, Mitobridge Inc., en sociedad con Astellas Pharma Inc., comenzó a probar el MA0211, un nuevo fármaco que él cree puede mejorar de forma segura el metabolismo celular humano. La empresa recibió 45 millones de dólares en capital para conseguirlo, la mayor parte de ese dinero se destinó a desarrollo y ensayos focalizados en individuos con la mayor necesidad. El primer tratamiento está dirigido a la distrofia muscular de Duchenne, una mutación genética que afecta a uno de cada cinco mil hombres, causando una pérdida progresiva de músculo y con una expectativa de vida de 26 años. Dada la gravedad de la enfermedad, Mitobridge y Astellas pueden esperar una pronta aprobación de la FDA, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, si su estudio, cuya primera fase finaliza dentro de un año, muestra alguna promesa de desarrollar músculo en los pacientes con Duchenne.

Sentado en su oficina del Instituto Salk, sobre los acantilados de La Jolla, California, Evans ya está pensando en lo que vendrá después.

“Un fármaco que propicie los beneficios de la buena forma física podría tener aplicaciones generalizadas”, dice. Más allá de abatir la obesidad, una pastilla que reproduzca los beneficios del ejercicio podría ayudar a reducir el riesgo de inflamación crónica, diabetes e incluso algunos tipos de cáncer. Detrás de un escritorio lleno de premios, modelos de ADN y fotos de su hija, Evans insiste en que los esfuerzos anteriores fracasaron porque estaban basados ​​en imágenes incompletas del cuerpo humano.

“Cuando juegas con un sistema genético, si lo tocas de más, activas genes fuera de tu objetivo, causando efectos secundarios”, explica.

“Nuestra molécula es completamente diferente”. El historial de Evans lo diferencia y se desmarca de los charlatanes que venden ‘milagros’ para ponerse en forma rápidamente y pastillas para bajar de peso. Pionero en biología molecular, fue el primero, hace tres décadas, en descubrir los receptores nucleares. Estas proteínas microscópicas que se asoman en la superficie del núcleo de una célula como si fueran antenas pueden accionarse para activar y desactivar procesos celulares. Dichos interruptores, por llamarlos de algún modo, se convirtieron en el principal medio por el cual los científicos aprendieron a manipular genes. Diez años más tarde, en 1995, Evans descubrió el receptor que parecía controlar el almacenamiento y la metabolización de la grasa, conocido como activador proliferador de peroxisoma, o PPAR-alfa. Unos años después, identificó los PPAR-gamma y PPAR-delta, receptores relacionados que parecen activar la quema de grasa.

El estudio publicado en 2008 comenzó allí. En 2003, Evans y su equipo modificaron los genes del ratón para activar permanentemente los interruptores de quema de grasa en el tejido adiposo y sus ratones adelgazaron dramáticamente. Un año más tarde activó los quemadores de grasa en el tejido muscular, y los ratones desarrollaron músculo tipo 1, la clase de tejido que se encuentra en los corredores de maratón y ciclistas de resistencia. Estos ratones duraron una hora más en la caminadora que los normales y corrían el doble de distancia. La desventaja era el agotamiento, dice Michael Downes, un científico que ha estado trabajando con Evans desde los años noventa. Encender permanentemente todos los interruptores celulares hizo que los músculos de los ratones crecieran más rápido que con cualquier medicación conocida.

Las farmacéuticas habían visto todo lo que necesitaban para avanzar a toda máquina. “Se desarrollaron fármacos muy de prisa porque había entusiasmo por nuevos objetivos”, dice Evans, refiriéndose a padecimientos tales como la obesidad y las enfermedades del corazón. Para el estudio de 2008, utilizó principalmente el compuesto GW501516 de GlaxoSmithKline, junto a un fármaco menos potente que funcionaba de manera similar. El GW501516 permitió que los ratones corrieran un 75 por ciento más lejos que los ratones normales, antes de colapsar por agotamiento. Pero para cuando Evans publicó el estudio, atrayendo a un enjambre de atletas obsesivos, la farmacéutica Glaxo había abandonado los esfuerzos para probar GW501516 en humanos. Las investigaciones publicadas vincularon sus pruebas en ratones con el desarrollo de tumores en el hígado, la vejiga, el estómago y la piel.

Para entonces, sin embargo, el fármaco ya estaba disponible a través de proveedores extranjeros y varios sitios web ofrecían el ingrediente activo en una gran variedad de polvos, píldoras y otros productos. Y los deportistas siguieron tomándolo. (Todavía puedes encontrar vendedores de esos productos en Amazon.com.) La Agencia Mundial Antidopaje comenzó a atrapar a los tramposos empleando una prueba de detección diseñada por Evans; tan solo en una semana de 2013 suspendió a cinco ciclistas profesionales por usar el fármaco.

“La mayoría de las veces, tan pronto como un fármaco entra en desarrollo clínico, China hace el desarrollo inverso y obtiene un poco de polvo”, señala Oliver Catlin, presidente de Banned Substances Control Group, una organización sin fines de lucro que certifica los suplementos como libres de fármacos. Durante sus años en el Laboratorio de Análisis Olímpico de UCLA, donde ayudó a supervisar programas de pruebas de dopaje para el Comité Olímpico de Estados Unidos, la NFL, las Ligas Mayores de Béisbol y el ejército estadounidense, Catlin veía regularmente que las píldoras para mejorar el rendimiento se volvían más populares entre los atletas después de su prohibición.

Los fármacos PPAR en general han caído en desgracia debido a los efectos secundarios o a los cuestionamientos sobre su efectividad, dice Daniel Kelly. No se han documentado públicamente casos de deportistas que desarrollen cáncer relacionado con GW501516 ni estudios sistémicos de su efectividad o efectos secundarios en humanos. Pero luego de que los fármacos PPAR aprobados y usados para tratar la diabetes tipo 2 se vieran vinculados con posibles efectos secundarios en el tejido cardíaco, muchas compañías farmacéuticas abandonaron los programas de desarrollo que los involucraban. Evans, sin embargo, sostuvo que se podían crear los medicamentos correctos una vez que se entendieran mejor los procesos biológicos que activaban.

“Eran demasiado potentes”, dice de las pastillas del estudio de 2008. “La manera fisiológica en que funcionan los medicamentos debería ser similar a lo que sucede en tu cuerpo. Si no manipulas el sistema correctamente, entonces se trastorna”. Evans afirma que su nueva droga PPAR, la primera en cuya fabricación y comercialización participa, será diferente. No solo pondrá todos los interruptores en posición de encendido, ya aprendió también a ajustar con precisión sus controles.

Mientras Evans pasea por su laboratorio de La Jolla, filas de asistentes con guantes se inclinan sobre microscopios y tubos de ensayo, sostienen goteros llenos de líquido o escriben furiosamente. En una mesa, una serie de máquinas con hileras de tubos de ensayo vibran a alta velocidad, separando las proteínas para poder analizar los patrones de expresión genética. Dentro de un recinto de vidrio, brazos robóticos mueven compuestos entre las máquinas las 24 horas del día, probando cómo las células humanas y de roedores responden a varios compuestos.

Para 2011, estas herramientas y otras le habían enseñado a Evans lo suficiente para comenzar a crear un fármaco sin los efectos secundarios cancerígenos. También identificó a una socia ideal: Kazumi Shiosaki, fundadora de varias exitosas startups de biotecnología y directora de la firma de capital riesgo MPM Capital. Evans conoció a Shiosaki en 2008, cuando ella lo reclutó para que formara parte del consejo consultivo científico de Epizyme Inc., una compañía de Massachusetts que desarrolla medicamentos contra el cáncer. Después de una reunión del consejo, los dos comenzaron a discutir el potencial del diseño de Evans.

Shiosaki ya había estado pensando en la necesidad de medicamentos específicamente destinados a ese tipo de procesos. “Pensé: ¿por qué nadie ha creado una empresa para esto?”, recuerda. Así que en 2011 cofundaron Mitobridge y Shiosaki se convirtió en su directora ejecutiva

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El equipo de Mitobridge, conformado por un puñado de investigadores, trabaja en un laboratorio a pocas cuadras de Harvard Yard, mientras Evans y su equipo asesoran desde La Jolla. Juntos han creado un fármaco para activar los genes implicados en la quema de grasa sin accionar genes más peligrosos y no relacionados. Su proceso de prueba fue mucho más sencillo que el que produjo GW501516, dice Shiosaki, porque las herramientas de diagnóstico contemporáneas dieron a los científicos una mejor idea de qué genes se habían activado o desactivado, y en un mundo posterior al Proyecto Genoma Humano, sabían mejor qué gen era el responsable de qué cosa.

“Sabemos qué tipo de señales negativas o adversas pueden conducir a resultados negativos, como cáncer”, explica ella. El fármaco parece aumentar la resistencia en ratones con distrofia muscular de Duchenne, sin los marcadores asociados con un mayor riesgo de cáncer.

Después de llevar a término el ensayo de seguridad Fase I, probablemente para julio de 2018, la siguiente fase involucrará a personas con Duchenne. “Nuestro objetivo actual aquí es centrarnos en las enfermedades raras donde hay una necesidad no atendida”, dice Shiosaki. Tener una meta inicial muy concreta para el medicamento también hace que sea mucho más probable obtener la aprobación de la FDA. La FDA declinó comentar porque el estudio está en curso.

Al igual que Shiosaki, Evans enfatiza que su primera prioridad con el fármaco MA0211 es tratar a los que sufren Duchenne, y que es demasiado pronto para decir cuándo podría aprobarse para otros usos. En su oficina, sin embargo, es menos mesurado sobre su objetivo final. Todos deberían experimentar los beneficios saludables, cognitivos y otros más del ejercicio mínimo constante, dice, vestido en shorts y camiseta después de pasar un rato en el gimnasio.

Aunque Evans no está listo para decir que cree que a todos, incluso a los sanos, debería recetárseles la pastilla del ejercicio, está claro que no cree que sea una mala idea. “El desafío para este tipo de fármaco es decidir quién debe recibirlo”, señala. “Sé que la FDA solo puede aprobar medicamentos que puedan tratar una enfermedad. Este es un concepto nuevo”.

Los deportistas seguramente ya están realizando sus propios estudios paralelos, dice Catlin del Banned Substances Control Group. “Tan pronto llegue a los ensayos clínicos estará en manos de algunos que se dopan”. Pero si una pastilla es lo suficientemente segura como para que todos la usen, lo suficientemente segura como para que todos deban usarla, ¿también eso es hacer trampa?




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